سيطرة الإسكندر المقدوني  Alexander The Great  (356-323 ق.م):

لم يكد الإسكندر، الملقب بالكبير ابن فيليب المقدوني Philip، يبلغ عشرين عاماً حتى اعتلى عرش مقدونيا عام 336 ق.م. فجهز جيشاً ودربه على القتال وأعده بشكل جيد، وقاده عام 334 ق.م في حملة على الفرس لاحتلال الشرق الأدنى القديم.

بعد انتصار الإسكندر الحاسم على الملك الفارسي داريوس الثالثDarius III  (335-331ق.م) في معركة إيسوس Issus عام 333 ق.م، توجه إلى سوريا وفلسطين، حيث سيطر عليهما، وكان ذلك بداية خضوع القدس وفلسطين بأكملها للحكم الهيلنستي. وكان عدد سكان القدس عندما دخلها الإسكندر الكبير آنذاك حوالي 120 ألف نسمة.

توفي الإسكندر عام 323 ق.م في بابل متأثراً بإصابته بالملاريا، ولم يكن فرد من عائلته قادراً على خلافته، فابنه الوحيد ولد بعد وفاته، وكان شقيقه فيليب متخلفاً عقلياً. عندها انقسم قادة الإسكندر العسكريون الذين يُعرفون تاريخياً باسم "الخلفاء Diadochi"، وقتلوا ابنه وكل أقربائه الذين كان يمكن لهم المطالبة بوراثته، وكذلك المقربون إليه، ثم تفرغوا لمحاربة بعضهم بعضاً في صراعات منهمكة عرفت باسم (حروب الخلفاء)، بهدف اقتسام الإمبراطورية الهلنستية التي تأسست تحت قيادته.