يختلف معنى التحمل عن معنى الكبح المناعي immunosuppression غير المتخصص او النقص المناعي immunodeficiency ، فهو عملية فعالة معتمدة على المستضد في الاستجابة له، وهو مشابه للاستجابة المناعية، فهو متخصص ولديه ذاكرة ويمكن ان يوجد في الخلايا التائية او البائية او الاثنين معا، والتحمل عند مستوى الخلايا التائية اطول بقاءاً من التحمل عند مستوى الخلايا البائية. كما ان استحثاث التحمل في الخلايا التائية أسهل ويتطلب كميات اقل نسبيا من مولد التحمل tolerogen من استحثاثه في الخلايا البائية. كما ان الحفاظ على التحمل المناعي يتطلب استمرار وجود المستضد. ويكسر التحمل طبيعيا (كما في امراض المناعة الذاتية) او اصطناعيا (كما في الحيوانات الاختبارية بواسطة اشعة X او معاملتها بعقاقير معينة او التعرض المستضد متصالب).

ويمكن ان يستحث التحمل اتجاه كل المناطق الفعالة epitopes للمستضد او لبعضها فقط، وان التحمل المستضد مفرد يمكن ان يوجد عند مستوى الخلايا البائية او التائية او الاثنين معا.

 الية استحثاث التحمل

ان الآلية الرئيسية لاستحثاث التحمل غير مفهومة بشكل كامل، وقد اشارت البيانات التجريبية الى عدة احتمالات ممكنة.

1- حذف النسائل

يظهر جزء من الخلايا التائية والبائية اثناء تطورها ونضجها تغيرا اتجاه المستضدات الذاتية وهذه الخلايا سوف تخضع لحذف نسيلي من خلال عملية تدعى بالموت المبرمج apoptosis للخلايا. على سبيل المثال، في بداية تطور ونضج الخلايا التائية في الغدة الدرقية لا يتم التعبير عن واسمات عناقيد التمايز من النوعين CD4 وCD8، وهذه الخلايا ستكتسب لاحقا كلا الواسمين (CD4 وCD8) وتدعى حينها بالخلايا الايجابية المزدوجة double-positive cells وستعبر بمستوى اقل عن مستقبلات الخلايا التائية من نوع الفا وبيتا .( β TCR α) وهذه الخلايا ستخضع لاختيار ايجابي بعد التفاعل مع جزيئات معقدات التوافق النسيجي الكبرى من الصنفين الاول او الثاني المعبر عنها على النسيج الطلائي القشري cortical epithelium خلال هذه العملية سيتم اختيار الخلايا ذات الالفة المنخفضة لمعقدات التوافق النسيجي الكبرى إيجابيا، اما التي لم يتم اختيارها ستموت بظاهرة الموت المبرمج apoptosis، وهذه العملية تدعى الموت بسبب الإهمال death by neglect بعد ذلك ستفقد الخلية اما CD4 او CD8. وحين ذاك هذه الخلايا التائية ستواجه ببتيد ذاتي معروض بواسطة جزيئات معقدات التوافق النسيجي الكبرى الذاتية (self-peptide + self-MHC) معبر عنها على الخلايا الشجيرية dendritic cells. وهنا سوف تخضع الخلايا ذات الالفة العالية للمعقد الجزيئي من الببتيد الذاتي مع جزيئة معقدات التوافق النسيجي الكبرى الذاتية (self-peptide + self-MHC) الى حذف نسيلي Clonal deletion وهذا يدعى بالاختيار السلبي negative selection من خلال حث الموت المبرمج apoptosis واي اضطراب في هذه العملية يمكن ان يقود الى هروب خلايا تائية تتفاعل ذاتيا وهذا سوف يعطي اشارة الانطلاق لأمراض المناعة الذاتية autoimmune disease.

وبالمثل، خلال التمايز المبكر للخلايا البائية عندما تواجه مستضدات ذاتية، فالخلايا التي سترتبط به او تذوبه (حسب نوع المستضد) ستخضع للحذف. وهكذا، فالحذف النسيلي يلعب دورا رئيسيا في ضمان التحمل للمستضدات الذاتية.

2- التحمل المحيطي

غالبا ما تفشل الخلايا التائية والبائية في ان تخضع للحذف ولهذا هذه الخلايا يمكن ان تسبب امراض المناعة الذاتية حالما تصل الى اعضاء الجهاز اللمفاوي المحيطية. ولهذا فأن الجهاز المناعي وضع إضافات عديدة كنقاط تفتيش check points لكي يتم المحافظة على التحمل المناعي.

3- التنشيط المؤدي لموت الخلية

لا تنتج الخلايا التائية اثناء تنشيطها السايتوكينات او تستحث وظائفها بل يمكن ان تموت كذلك بالموت المبرمج apoptosis. في هذه العملية تلعب المستقبلات المميئة death receptor Fas والليجند ligand الخاص بها FasL دورا رئيسيا فيها. وهكذا فأن الخلايا التائية العادية تعبر عن المستقبلات Fas ولا تعبر عن FasL فاثناء عملية التنشيط تعبر الخلايا التائية عن FasL الذي سيرتبط بالمستقبلات Fas والذي سيعطي اشارة البدء للموت المبرمج apoptosis بواسطة تنشيط 8-caspase .واهمية كل من Fas و FasL توضحت من خلال ملاحظة ان الفئران المطفرة في موقع (Fas (lpr mutation او في موقع (FasL (gld mutation تُطور تكاثر مفرط للخلايا اللمفاوية وامراض مناعة ذاتية وتموت خلال ستة أشهر بينما الفأر العادي يعيش لسنتين. وان طفرة مماثلة في جينات الموت المبرمج في الانسان apoptosis تقود لمرض تكاثر الخلايا اللمفاوية يدعى متلازمة تكاثر الخلايا اللمفاوية المناعي الذاتي (autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS.

4- التعطيل النسيلي

عندما تتعرض الخلايا التائية المتفاعلة ذاتيا لببتيدات المستضدات على الخلايا العارضة للمستضدات APCs التي لا تمتلك جزيئات تحفيز مساعدة مثل (1-CD80 (B7 او (2-CD86 (B7 سوف تصبح غير مستجيبة (معطلة) للمستضد. وكذلك اثناء تنشيط الخلايا التائية من خلال CD28 سيتم انتاج 2-IL، كما ان تنشيط CTLA4 يقود الى تثبيط انتاج 2-IL وتصبح حينها الخلية غير مستجيبة (معطلة) ايضاً. وكذلك الخلايا البائية عندما تتعرض لكمية كبيرة من المستضدات الذائبة سوف ينخفض تنظيم غلوبيوليناتها السطحية من نوع IgM وتصبح غير مستجيبة (معطلة) ايضاً. وهذه الخلايا البائية سوف تقوم ايضا بزيادة تنظيم جزيئات Fas على سطوحها وحالما تتفاعل مع Fas-ligand المحمولة على الخلايا التائية سيؤدي الى موتها عبر الموت المبرمج apoptosis.

5- التجاهل النسيلي

ان الخلايا التائية التي تتفاعل مع المستضدات الذاتية سوف لن يكون لها تمثيل في الغدة الدرقية thymus و ستنضج وتهاجر الى الانسجة المحيطة، ولكنها قد لا تواجه المستضد (الذاتي) المناسب لها وذلك بسبب عزلها في انسجة يتعذر الوصول اليها. وهذه الخلايا يمكن ان تنقرض لحرمانها من التحفيز . كما ان الخلايا البائية المتفاعلة ذاتيا والتي استطاعت التهرب من الحذف يمكن ان لا تجد المستضد او الخلايا التائية المساعدة المتخصصة وهكذا سوف لن تنشط وبالتالي ستنقرض.

6- الاجسام المضادة للنمط الذاتي idiotype

وهذه عبارة عن اجسام مضادة تنتج ضد نمط idiotype خاص لأجسام مضادة اخرى، ويتم انتاجها اثناء عملية التحمل وقد تم اثبات هذه الحقيقة في الحيوانات المتحملة. وهذه الاجسام المضادة قد تمنع مستقبلات الخلايا البائية من التفاعل مع المستضد.

7- الخلايا التائية المنظمة (المسماة سابقا بالخلايا الكابحة)

لقد تم في الآونة الاخيرة اكتشاف مجموعة من الخلايا التائية تسمى الخلايا التائية المنظمة. وتأتي هذه الخلايا بعدة اشكال، لكن اكثرها اهمية تلك التي تعبر عن عناقيد التمايز من نوع +CD4 او +CD25 ولان الخلايا التائية العادية المنشطة من نوع CD4 T cell تعبر كذلك عن CD25 فمن الصعوبة التمييز بينهما.

وتعرف الخلايا التائية المنظمة regulatory T cells (حسب ما اقترحت الابحاث الاخيرة) بتعبيرها عن نسخة عائلة fork head وهو العامل .Foxp3. والتعبير عن العامل Foxp3 يحتاج الى الخلايا التائية المنظمة الفعالة وظيفيا. والالية التي تكبح بها الخلايا التائية المنظمة الوظائف الأخرى للخلايا التائية غير معروفة بدقة الى حد الان وان واحدة من هذه الاليات تتضمن انتاج سايتوكينات كابحة مناعيا مثل β-TGF و 10-IL والطفرة في موقع العامل Foxp3 في الانسان تؤدي الى تطور سريع وشديد الاضطرابات مناعية ذاتية قائلة معروفة بمتلازمة (IPEX) Immune dysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked ، وهذا المرض وفر ادلة مميزة تثبت ان الخلايا التائية المنظمة تلعب دورا رئيسيا في منع امراض المناعة الذاتية.

انهاء التحمل

تجريبيا يمكن انهاء استحثاث التحمل بإطالة فترة غياب التعرض لمولد التحمل tolergen وكذلك بالعلاجات التي تؤدي الى تضرر شديد للجهاز المناعي مثل استخدام اشعة -X، والتمنيع بمستضدات ذات تفاعل تصالبي مع مستضدات الجسم. وهذه الملاحظات هي من الاهمية في وضع تصور لأمراض المناعة الذاتية.

مواضيع ذات صلة

C-type lectin receptors

Antigen Recognition by B cells and other Lymphocytes

العلاج المناعي المنفعل

الهروب من المراقبة المناعية

Physiologic Significance of MHC-Associated Antigen Presentation

المناعة ضد الأورام

المستضدات المرتبطة بالأورام

علاقة التفاعلات المناعية بالأورام

Antigens Recognized by T Lymphocytes

Role of Innate Immunity in Stimulating Adaptive Immune Responses

الاضطرابات المناعية المرافقة لمرض AIDS

الخلل في نظام الخلايا البلعمية